862例肾移植患者应用他克莫司的临床经验
于立新    刘小友    付绍杰    徐健    杜传福    邓文锋    王亦斌    叶桂荣
【摘要】    目的 探讨‘肾移植患者术后长期应用他克莫司(FK506)的疗效和安全性。

方法   

(1)选取 1997至2005年肾移植术后长期应用 FK506的患者 862例，根据患者的年龄分为儿童组(<18岁)1 8例，成人组(≥18岁，≤60岁)692例，高龄组(>60岁)1 52例；根据术前是否有糖尿病分为糖尿病组(164例)和非糖尿病组(698例)，比较各组间 1、3、5年的人／肾存活率、排斥反应率及毒副反应发生率 。

(2)选择上述应用 FK506的糖尿病患者 164例 (FK506组 )，另选 同期 肾移植 术后应 用环孢素 A(CsA)的糖尿病患者 1 26例(CsA组)，比较两组 1年内高血糖发生率及胰岛素的应用情况。结果    (1)儿童组、成人组和高龄组的 1年人／肾存活率('／00)分别为93．8／93．8、98．8／97．2和97．8／95．7；3年人／‘肾存活率(    )分别为91．7／83．3、96．5／87．3和94．7／93．3；儿童组 1、3年人／肾存活率略低于成人组和高龄组，但j组间比较，差异均无统计学意义(P>0．05)。儿童组有 3例患者均带肾存活超过 5年，成人组和高龄组的 5年人／肾存活率(    )为87．5／84．4和90．4／85．7。糖尿病组 1、3，5年 人／‘肾存活 率(    )分 别为96．5／94．4、91．5／84．1和88．2／82．4，非 糖尿 病组 为98．2／97．3、97．1／89．1和89．7／87．2，两组 比较 ，差异无统计学意义 (P>()．05)。862例患者 的 1、3、5年的急性排斥 反应发生率分别为9．9    、12．69 Vo和16．07    ；3、5年的慢性排斥反应 发生率分别为5．25    和1 2．5    。FK506的毒副作用有肝功能损害、‘肾中毒、感染等，其发病率分别为7．54    、5．33    和12．41 o／，神经、精神毒性和脱发的发生率为1 5．89    和4．76    。非精尿病组的糖代谢紊乱发生率为16．7    。(2)FK506组术后 1个月有 112例(68．3    )使用胰岛素 ，平均剂量为32．72 IU／d，术 后年有 63例 (38．4    )使 用胰 岛素 ，平均 剂量 为1 3．46 IU／d；CsA组术后 1个月有 78例 (61．9    )使用胰岛素，平均剂量为29．08 IU／d，术后 1年有 4f】例(31．7    )使用胰岛素，平均剂量为12．29 IU／d结论    肾移植术后长期应用 FK506可降低排斥反应发牛率，提高移植肾存活率。FKS06是一种安会有效的摹础免疫抑制剂 ，也适用于儿童和高龄患者。

1997至 2005年 6月 ，我 院共对 862例肾移植术后长期应用他克莫司(FK506)的患者进行了随访 ，肾移植术后 FK506的临床应用取得了良好的效果，报道如下 。
资料和方法
1．临床资料 ：选择肾移植术后长期服用 FK50的患者 862例 ，其 中男性 613例，女性 249例；年龄7～84岁，平均46．3岁 ；原发病 为：慢性肾小球 肾炎753例，IgA 肾病 11例，多囊肾 16例，糖尿病肾病164例；22例患者术前未行透析，750例行血液透析 ，90例行腹膜透析 ，平均透析 时间1．8年 ；供 、受者ABO姐型相同者 839例 ，血型不 同 23例；所有患者淋 巴细胞毒交叉配合试验均在10    以下；群体反应性抗 体 (PRA)阴性 840例，PRA>15％ 22例HI A A、B、DR配型检测 ，26例 2个抗原相合 ，66例 3个抗原相合 ，107例 4个抗原相合，65例 5个抗原相合
2．临床观察 方法：(1)根据患者的年龄分为组 ，儿童组 (<18岁 )18例 ，成人组 (≥ 18岁，≤6岁)692例，高龄组(    60岁)152例；根据术前是否有糖尿病分为糖尿病组(164例)和非糖尿病组(69例)；比较各组间 1、3、5年人／肾存活率，移植肾功能、排斥反应发生率、各种毒副反应发生率。(2)选择上述 应用 FK506的糖尿病 患 者 164例 (FK50组)，另选同期肾移植术后应用环孢素 A(CsA)的糖尿病 患 者 126例 (CsA组)，两组在年 龄、性别PRA、组织配型等方面无明显差异，比较两组 1年内高血糖发生率及胰岛素的应用情况。
3．术后免疫抑制剂使用方法：患者术前均口服泼尼松 30 mg，硫唑嘌呤50 mg；术中静脉滴注甲泼
尼龙 (MP)1000 mg；术后第 1 d应用 甲泼尼龙 50mg，霉酚酸酯(MMF)500 mg，每天 2次 ，泼尼松 3mg／d；术后 1个月泼尼松减为 20 mg／d，半年后为15 mg／d，1年后为 10 mg／d，2年后用 5 mg／d维持患者如出现排斥反应，则用甲泼尼龙0．5 g／d×3 冲击治疗 ，如效果不佳，则再用单克隆抗体(OKT35 mg／d×5 d。FK506的用法为：术后 24 h开始服用，初始剂量为0．10～0．15 mg-kg_1．d‘，以后根据血药浓度调整 FK506的用量 。CsA的用法 ；术后第3 d开始服用 ，初 始剂量为 6～8 mg·kg ·d一，以后根据血药浓度调整 CsA的用量。
4．监测方法：服药后第 3 d开始测定 FK506全血谷值浓度，术后 1个月内每周测定 1次，第 2～
个月内每 2周测 1次，半年后每月测 1次，1年后每2个月测 1次。详细记录血药浓度和 FKS06使用
剂量。同时监测血常规、尿常规、血小板计数、肝 肾功能、血清抗巨细胞病毒一IgG及 IgM、淋巴细胞亚群等 。应 用彩 色多普勒 B型超声波测定移植 肾大小、肾血管阻力指数等，部分患者行移植肾穿刺活检明确诊断。
5．统计学方法：采用 SPSS11．0软件包进行统计分析。应用 K—M法和生命表法计算各组患者 1，3、5年的累计生存率。组间比较采用 t检验。P<0．05为差异有统计学意义。

结    果
1．FK506的免疫抑制效果：儿童组、成人组和高龄组的 1年人／肾存活率(9，6)分别为93．8／93．8
98．8／97．2和97．8／95．7，3年人／肾存活率(    )分别为91．7／83．3、96．5／87．3和94．7／93．3，儿童组有 3例患者均带肾存活超过 5年，成人组和高龄组的 5年人／肾存活率(9／6)为87．5／84．4和90．4／85．7(P>0．05)。儿童组肾移植的 1、3年人／肾存活率略低于成人组和高龄组，但三组间相比较，差异均无统计学意义(P>0．05)。糖尿病组 1、3、5年人／肾存活率(％)分别 为96．5／94．4、91．5／84．1和88．2／82．4，非糖尿病组 为98．2／97．3、97．1／89．1和89．7／87．2，两组 比较，差异无统计学意义(P>O．05)。862例患者的 1、3、5年的急性排斥反应发生率分别为9．9 12．69    和16．07    ；3、5年的慢性排斥反应发生率分别为5．25    和12．5    。
2．FKS06的副作用：862例长期服用 FK506的患者中，肝功能损害、肾中毒、感染的发病率分别为7．54    、5．33    和12．41％；神经、精神毒性和脱发的发生率为15．89 9／5和4．76％；非糖尿病组的糖代谢紊乱发生率16．7    。
3．糖尿病 肾移植术后应用 FK506与 CsA 的比较：FK506组术后 1个月有 112例(68．3 9／6)使用胰
岛素，平均剂量为32．72 IU／d，术后 1年有 63例(38．4    )使用胰岛素，平 均剂量为 13．46 IU／d；CsA组术后 1个月有 78例(61．9％)使用胰岛素 ，平 均 剂 量 为 29．08 IU／d，术 后 1年 有 40 例(31．7    )使 用胰 岛 素，平均 剂 量 为 12．29 IU／dFK5()6组术后 1个 月、1年时需 要胰岛素治疗 的百分数均略高于 CsA 组，两组 比较，差异无统计学意义(P>O．05)    其所需胰岛素的平均量也略高于应用 CsA的患者，但差异无统计学意义(P>0．05)。
讨    论
美国、欧 洲 及 我国的多家 移植 中心研究 表明_1_ ，FKS06可在不降低长期存活率的情况下，降低排斥反应发生率，提高移植肾存活率和移植物的半寿期 ，具有非常显著的临床效果 。本组患者 的 1
5年 人／肾总 存 活 率 (    )高 达 98．6／96．8和 89．787．2，明显高于同类报道 ，充分说 明了FK506在肾脏移植中的免疫抑制作用。

儿童患者 由于免疫系统不稳定 ，更容易发生排斥反应，而 FK506具有较强的免疫抑制活性 ，所 以特别适合于儿童患者 。Seikaly等    研究表 明，应用CsA的儿童患者 ，术后 45 d内急性排斥反应发生率高达44 9／6，1、3、5年移植物存活率为91 9／6、85    和8O％。田普训等    也报道应用 CsA 的儿童患者急性排斥反应发生率为18．1 V00，高于成人肾移植 的7．8    这说明儿 童肾移植 患者应用 CsA后 急性排斥反应发生率很高，长期存活率也低于成人肾移植。本组 18例儿童肾移植患者，有 3例带肾存活超过 5年 ，虽然其样本量偏小，但在一定程度上也可说明 FK506能改善儿童肾移植 的效果 ，尤其是可提高长期存活率。
FK5O6与 CsA相 比，其心血管不 良事件发生率和肾毒性均较低 j，因此 ，FK506也适用于老年患
者。本组高龄患者均有 良好的近、远期疗效。目前 ，较少有文献提到 FK506的肝脏毒性，本组观察表
明，FKS06引起的肝功能变化发生率并不低于其 肾毒性发生率 ，应引起临床医师的关注。 对于非糖尿病肾移植受者，高血糖是 FK506一个常见 的不 良反应。Maes等    前 瞻性地 观 察 了139例服用 FK506的患者 ，依据最新 的美 国糖 尿病协会(ADA)糖尿病诊断标准，1年内糖代谢紊乱的发生率为47    (包括1 5 9／6的糖耐量异常和32    的移植后糖尿病)，1年后为31    。12    的患者 1年内需要注射胰岛素 或服用降糖药，1年后为9 ％ 。

移植后第 1个月内 FKS06血药谷值浓度>15 ffg／[的高体重指数患者易发生移植后糖尿病及急性排斥
反应 ，另外 ，高血药谷值浓度的持续时间也是易患因素之一。本 组资料 中，糖 代谢 紊乱 的发 病 率高达16．7    ，高于其他并发症发生率，与国内外资料相符 。
对于术前 已并发糖尿病的患者而言 ，是否可以选择 FK506作为基础性免疫抑制剂?这在移植界是一个 有争 论 的话题 ，本组 资 料显 示，尽 管术 后FKS06组接受胰 岛素治疗 的患者百分数 和平均用药剂量均较 CsA组高，但差异无统计学意义；另外应用 FK506的糖尿病受者与非糖尿病受者的 5年存活率也无 明显差异 ，这似乎说 明，在现阶段下 ，糖尿病受者肾移植后应用 FK506，也是一个可行 的选择。我们推测其原 因，可能是糖 尿病患者的胰岛功能已经受损，无论是 CsA还是 FK506联合皮质激素对其的作用，均超过了它们所能耐受的限度，故在发病率和所需胰岛素剂量上，均无明显差异 。

参    考    文    献
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