肾移植术后应用普乐可复替换环孢霉素 A 减轻药物毒副作用的临床观察

张 清
(暨南大学附属第一医院器官移植中心，广东 广州 510630)

[摘 要]  目的：观察肾移植术后应用免疫抑制剂普乐可复(FK506)替换环孢霉素A(CsA)以减轻
CsA所致毒副作用的临床疗效。方法：分别对47例CsA肝中毒、15例高脂血症、5例牙龈增生、5例 多毛症的肾移植患者用 FKS06替换 CsA治疗。停用 CsA 24 h后开始给予 FKS06，初始剂量根据患 者体重、肝功能损害程度及手术后的时间确定，服药后根据FKS06谷值血药浓度调整剂量，术后半 年内维持在8～10 vg／L，术后 1年 6～8 vg／L，术后 1年以上 4～6 vg／L，严密监测患者的肝肾功能、 FKS06血药浓度、血糖、血脂及临床表现。结果：47例 CsA肝中毒的患者改用 FKS06后，45例分别 在 9～45 d肝肾功能恢复正常，2例改用 FKS06后，肝肾功能仍无明显好转，经治疗无效而死亡。15 例高脂血症的患者改用FKS06治疗3个月后，血清总胆固醇水平明显降低。5例牙龈增生的患者 在改用FKS06后，牙龈增生均得到控制，其中3例恢复正常。5例因多毛影响外观的患者在改用 FKS06治疗后明显得到改善。结论：对应用 CsA后出现严重的肝功能损害、多毛、牙龈增生及高血 脂症的肾移植患者改用FK506是一种较好的补救办法，同时不增加排斥反应的发生率，而且副作 用少。
[关键词] 肾移植； 普乐可复； 环孢霉素A
[中图分类号] R699．2  [文献标识码] A  [文章编号] 1000—9965(2005)02—0227—05

传统的免疫抑制剂环孢霉素A(CsA)具有多毛、牙龈增生、高血脂及肝毒性等副作用，对肾植患者的生活质量可造成严重的影响。普乐可复(n(5o6)是一种新型高效的免疫抑制剂，应于肾移植术后临床效果良好。我院自1999年 8月至 2003年 l1月对 72例肾移植术后出现sA毒副作用的患者，用 FKS06替代 CsA进行治疗，取得了较满意的临床效果，现报告如下。
1 对象和方法
(1)临床资料：本组 72例，男 48例，女 24例，年龄 27～6l岁，同种异体肾移植术后 1～6个4l例，6个月～1年 l9例，1年以上 2例。术后均于第 3天开始应用三联疗法：环孢霉素 Ac )[4～6  (Iqg·d)]+硫唑嘌呤(Aza)(50 mg／d)或霉酚酸酯(  )(1．5 g／d)+泼尼松Fred)(30 mg／d)。改用 FK506的原因：术后出现 47例 CsA肝毒性、l5例高脂血症、5例牙龈增、5例多毛症。FKS06给药方法：准备换用FKS06的患者，停用 CsA24 h后服用FKS06，术后一年移植患者起始量0．10～0．15 rag／(kg·d)，一年后肾移植患者起始量0．05～0．08 rag／(kg·d)KS06血药浓度：半年内8～l0  L、一年内6～8  L、一年后 4～6 vg／L。
(2)CsA肝中毒标准【1 J：①术前肝功能正常，服用CsA后出现胆红素和转氨酶升高，全身乏，巩膜及全身皮肤黄染；②CsA浓度高于正常值，可伴有血压升高；③彩色B超检查肝脏无异表现；④排除肝炎病毒、巨细胞病毒等病毒感染。
(3)观察指标：①肝功能 一血清总胆红素(佃IIJ)、直接胆红素(DBIIJ)、间接胆红素(IBIIJ)丙转氨酶(nLT)；②肾功能一血清肌酐(Cr)；③血脂 一总胆固醇；④血糖等实验室指标的变。同时观察患者黄疸、毛发、牙龈等的临床表现。
(4)统计学分析：应用 SPSS 10．0统计学软件分析，以均数±标准差表示研究数据，经配对t检验，以P<0．05为差异有显著性。
2 结果
(1)肝肾功能改变：47例 CsA肝中毒的患者改用 FKS06后，45例分别在 9～45 d肝功能恢 复正常，替换治疗后TBIL、DBIL、IBIL、ALT均明显下降，且差异有统计学意义；血清 Cr替换前
为(117．04±17．61)tmaol／L，替换后为(121．37±16．42)tanol／L，差异无统计学意义(见表 1)。2 例经改用 FK506无效，短期内死于肝功能衰竭。
表1 肝中毒患者改用FKS06前后肝肾功能的比较  豆±5，kunol／L
1)替换 前后 比较 P<0．05
(2)血脂、血糖改变：12例高血脂的患者改用 FKS06治疗3个月后，总胆固醇分别由(7．82
±0．76)mmol／L降至(5．14±0．58)mmol／L(P<0．05)。5例出现空腹血糖升高，经 FK506减量
和注射胰岛素或口服降糖药物均恢复正常。
(3)其它改变：72例患者除 2例死亡外，其余 70例均未发生排斥反应，移植肾功能保持良
好。5例牙龈增生的患者在改用 FK506治疗后，牙龈增生均得到控制并逐渐萎缩，其中3例增
生的牙龈3个月后已恢复正常。5例因多毛影响外观的患者在改用 FK506治疗 1～2个月后，
明显得到改善，毛发恢复至服用免疫抑制剂 CsA前的水平。

3 讨论
(1)vv~o6替换治疗以处理 CsA肝中毒：CsA的问世，显著地提高了肾移植患者的存活率然而 CsA的不良反应尤其是肝毒性的发病率较高l2 J。CsA肝中毒的主要临床表现为全身乏力、巩膜黄染，实验室检查胆红素增高，随病情发展 ALT可持续升高，同时可发生低蛋白血症本文 47例 CsA肝中毒患者均与用药剂量有关。FK506属大环内脂物，它防止排斥反应的有效剂量为 CsA的 1／10～1／100[3]。动物实验研究表明，FK506具有肝保护和促进肝细胞再生的药理作用，它并不是直接作用于肝细胞使其再生，而可能是由于免疫作用机制[4,5 3。本组资料显示 FK506的肝脏毒性较小，是由于 FK506具有更强大的免疫抑制作用，服用剂量较小，因而对肝脏的影响较小，其他原因还有待进一步研究。值得注意的是，当肝脏功能受损时药物半衰期延长，因此肝功能不全时，使用FK506应适当减量【6J。
(2)FK506替换治疗以改善高血脂等：在导致慢性移植肾功能衰竭等诸多非抗原依赖性因素中，脂代谢异常，特别是高胆固醇、高甘油三脂不仅是移植肾存活的影响因素，也是心血管系统疾病的影响因素l7J。现已证明，移植肾功能恶化与高胆固醇及高甘油三脂血症有关，特别是与导致动脉粥样硬化的脂质指数的升高有关。据国外临床试验研究报告，肾移植术后的血脂异常，主要与免疫抑制剂的应用有关，特别是激素在其中起重要作用，减少激素的用量可以降低胆固醇的水平 8。而 CsA对血脂水平的影响主要是通过影响激素在肝脏的代谢，同时也干扰了细胞色素 P450系统，进而增强了激素的副作用，而且 CsA也导致低密度脂蛋白(LDL)的
增高而致总胆固醇水平增高，同时使甘油三脂增高，进而导致动脉粥样硬化，相反，FK506则没
有这方面的副作用[引。过去对肾移植术后的高血脂，只有通过减少CsA用量、减少激素的用量
及加用降脂药物长期治疗，疗效不明显，反而增加了发生急性排斥反应的危险性。Kohnle
等[10]报道，服用CsA的患者出现高血脂并发症，改用 FK506即可收到显著效果，说明FK506并
不干扰患者术后脂代谢，也不会增加移植肾排斥的危险性。本组 15例高脂血症患者经 FK506
治疗后，收到了较好的疗效，说明FK506替换治疗是处理肾移植术后 CsA引起的高脂血症的一
个有效措施。
(3)FK506替换治疗的注意事项：FK506是一种强效的免疫抑制剂，其作用比 CsA强 1O～
100倍 J。但在使用 FK506期间，其高血糖和肝肾毒性等副作用也不容忽视，用药要个体化，
定期检查 FK506血药浓度、血糖及肝肾功能。本组仅有 4例出现血糖升高，远低于国外报道的
FK506治疗后 30％左右的高血糖的发生率  ，也明显低于国内报道的 18．4％的发生率L1 2l，这可能与本组病例为肾移植术后时间较长，FK506替换治疗的起始剂量较低有关。本组72例患 者改用FK506后收到较理想的效果，因此主张在对 CsA毒副作用诊断明确的基础上，及时改用 FK506，且起始剂量要小，并定期监测血药浓度，1年内在0．10～0．15 mg／(kg·d)，血药浓度 6～ 8 fLg／L，1年后在 0．05～0．08 mg／(kg·d)，血药浓度4～6 fLg／L。虽然本组对72例CsA毒副作用 患者改用 FK506后有一定的临床收获，但并不意味着凡是出现 CsA毒副作用的患者均应改用FK506，具体问题应具体分析。大剂量的 FK506仍有可能造成肝肾毒性、高血糖等并发症，这一点不容忽视。
总之，自从 CsA问世以来排斥反应已明显降低，目前认为CsA仍不失为一种较好的抗排斥
药物，但是其副作用大。本文的结果显示 FK506是一种安全和有效的免疫抑制剂，在控制好剂
量的前提下，对应用 CsA出现严重的肝功能损害、多毛、牙龈增生和高血脂的患者改用 FK506是一种较好的补救办法，同时不增加肾移植排斥反应的发生率，而且毒副作用少。

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